Depois que o super-vilão Megamind (Ferrell) mata seu inimigo bonzinho, Metro Man (Pitt), ele fica entediado, já que não há mais ninguém para lutar. Ele cria um novo inimigo, Tighten (Hill), que, em vez de usar seus poderes para o bem, decide destruir o mundo, posicionando Megamind para salvar o dia pela primeira vez em sua vida.