Protagonizada por Rachel Brosnahan, Miriam Midge Maisel gostaria de levar uma vida comum em Manhattan, com marido, filhos e elegantes jantares em seu apartamento no Upper West Side. Mas quando a vida dela dá uma reviravolta, ela tem que decidir rapidamente o que mais ela sabe fazer, se tornar uma comediante. É uma escolha inusitada para todos, exceto para ela. Seu talento como comediante de stand-up transforma sua rotina de dona de casa de elite. A série é ambientada em Nova York no ano de 1958.